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Patologia polmonare
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Quando ti metterai in viaggio per ITACA devi augurarti che la strada sia lunga…
Il poeta Kavafis auspicava che la strada per tornare a casa fosse lunga… E lungo è stato il percorso dello studio ITACA. La sfida di una chemioterapia “di precisione” è affascinante, e i risultati possono essere negativi, ma va apprezzato il razionale e il grosso sforzo accademico alla base di ricerche di questo tipo.
S. Novello, V. Torri, C. Grohe, S. Kurz, M. Serke, T. Wehler, A. Meyer, D. Ladage, M. Geissler, I. Colantonio, C. Cauchi, E. Stoelben, A. Ceribelli, C. Kropf-Sanchen, G. Valmadre, G. Borra, M. Schena, A. Morabito, A. Santo, V. Gregorc, R. Chiari, M. Reck, G. Schmid-Bindert, G. Folprecht, F. Griesinger, A. Follador, P.Pedrazzoli, A. Bearz, O. Caffo, N.J. Dickgreber, L. Irtelli, G. Wiest, V. Monica, L. Porcu, C. Manegold, G.V. Scagliotti. International Tailored Chemotherapy Adjuvant (ITACA) Trial, a Phase III Multicenter Randomized Trial Comparing Adjuvant Pharmacogenomic-Driven Chemotherapy versus Standard Adjuvant Chemotherapy in completely Resected Stage II-IIIA Non-Small Cell Lung Cancer. Annals of Oncology, 2021. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.09.017.
La chemioterapia rappresenta il trattamento standard nel setting adiuvante per I pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (non small cell lung cancer, NSCLC), in stadio II e III, sottoposti ad intervento chirurgico radicale.
Da vari lustri, sulla base di studi randomizzati e metanalisi, la chemioterapia con cisplatino è considerata il gold standard in questo setting, essendo associata a un vantaggio di circa il 4-5% in termini di sopravvivenza a 5 anni. Tale vantaggio, non enorme in termini assoluti, è ottenuto a prezzo di tossicità non trascurabili.
Con l’intento di ottimizzare l’efficacia della chemioterapia adiuvante basandosi sul ruolo predittivo dell’espressione di ERCC1 (la cui elevata espressione dovrebbe predire resistenza al platino) e timidilato sintetasi (TS, la cui bassa espressione dovrebbe predire sensibilità al pemetrexed), analizzati sul tessuto tumorale sottoposto a resezione chirurgica, gli autori dello studio ITACA hanno disegnato uno studio randomizzato di confronto tra la strategia standard “one size fits all” (chemioterapia a base di platino) e una strategia sperimentale in cui il trattamento chemioterapico differiva sulla base del suddetto profilo di espressione genica.
Lo studio ITACA (l’acronimo evoca imprese epiche, ma sta per International Tailored Chemotherapy Adjuvant trial) prevedeva la randomizzazione di pazienti con NSCLC sottoposto a resezione chirurgica, in stadio II o III.
All’interno di 4 sottogruppi identificati sulla base della caratterizzazione genomica, lo studio prevedeva la randomizzazione in rapporto 1:1 tra il braccio sperimentale e il braccio di controllo.
I pazienti assegnati al braccio di controllo ricevevano chemioterapia a base di platino (con la scelta a discrezione dell’investigatore sul tipo di farmaco associato al platino).
I pazienti assegnati al braccio sperimentale ricevevano chemioterapia “personalizzata” sulla base della caratterizzazione genomica.
Nel dettaglio, i casi con elevate espressione di ERCC1 ed elevata TS ricevevano monochemioterapia con paclitaxel; i casi con elevata espressione di ERCC1 e bassa TS ricevevano monochemioterapia con pemetrexed; i casi con bassa espressione di ERCC1 ed elevata TS ricevevano la combinazione di cisplatino e gemcitabina; i casi con bassa espressione di ERCC1 e bassa TS ricevevano cisplatino e pemetrexed.
La randomizzazione era stratificata per stadio e per storia di fumo.
Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (overall survival, OS), e lo studio mirava a dimostrare un miglioramento dell’OS con la strategia personalizzata.
Complessivamente, sono stati randomizzati 773 pazienti, dei quali 389 assegnati al braccio sperimentale e 384 assegnati al braccio di controllo. L’analisi primaria (modified intention to treat) è stata condotta su 690 pazienti.
Nel braccio di controllo, 159 pazienti (50.0%) hanno ricevuto cisplatino e gemcitabina, 123 (38.7%) cisplatino e vinorelbina, 23 (7.2%) cisplatino e docetaxel, 5 cisplatino e pemetrexed (1.5%), con ulteriori 28 pazienti (8.1%) in cui l’informazione era mancante.
Nel braccio sperimentale, 137 pazienti (39.8%) avevano ERCC1 elevata e TS elevata, 35 (10.2%) ERCC1 elevata e bassa TS, 85 (24.7%) bassa ERCC1 ed elevata TS, e 87 (25.3%) bassa ERCC1e bassa TS.
Dopo un follow-up mediano di 45.9 mesi, sono stati registrati 155 eventi per l’analisi di sopravvivenza globale. Nel dettaglio, sono stati registrati 85 decessi nel braccio di controllo (pari al 24.6% dei pazienti analizzati) e 70 decessi (pari al 20.3% dei pazienti analizzati) nel braccio sperimentale.
La probabilità di sopravvivenza a 5 anni è risultata pari al 65.4% (intervallo di confidenza al 95% 58.5% - 71.4%) nel braccio di controllo e pari al 72.9% (intervallo di confidenza al 95% 66.5% - 78.3%) nel braccio sperimentale (hazard ratio 0.77, intervallo di confidenza al 95% 0.56 - 1.06, p-value 0.11).
Non è stata evidenziata differenza significativa tra I 2 bracci dello studio in termini di sopravvivenza libera da recidiva (recurrence-free survival): hazard ratio 0.89, intervallo di confidenza al 95% 0.69 - 1.14, p-value 0.34.
L’analisi delle tossicità severe (grado 3-5) ha evidenziato una maggiore incidenza nel braccio di controllo rispetto al braccio sperimentale, in particolare per le tossicità ematologiche. Nel dettaglio, tossicità di grado 3-5 è stata riportata nel 32.6% dei pazienti del braccio sperimentale, rispetto al 45.9% dei pazienti del braccio di controllo (odds ratio 0.57, intervallo di confidenza al 95% 0.42 - 0.78, p<0.001).
Gli autori sottolineano che il risultato dello studio in termini di sopravvivenza globale, pur andando nella direzione di un vantaggio per l’approccio personalizzato rispetto alla chemioterapia standard, non raggiungono la significatività statistica. Nel complesso, la direzione del risultato, anche se non significativa, insieme alla differenza osservata in termini di tollerabilità del trattamento (più favorevole per i pazienti assegnati all’approccio personalizzato), conforta sulla bontà del razionale dello studio.
Come commentato nella discussione del lavoro, l’analisi è stata condotta con un numero di eventi inferiore rispetto a quello che era pianificato e che avrebbe garantito potenza adeguata. La lunga durata dell’accrual, insieme con la prognosi complessivamente migliore rispetto all’atteso, hanno contribuito a questa decisione.
Condurre studi accademici, specialmente con la numerosità e la durata di conduzione dello studio necessariamente richieste per evidenziare differenze di efficacia nel setting adiuvante, rappresenta uno sforzo encomiabile, e sicuramente ai ricercatori che hanno condotto lo studio ITACA va un plauso.
Molte volte, anche su Oncotwitting, abbiamo commentato la rilevanza degli studi negativi, che meritano comunque la massima visibilità, e possono insegnare al pari dei risultati positivi.
Lo scenario del trattamento adiuvante del tumore del polmone è destinato a cambiare nel prossimo futuro, alla luce dei risultati in parte ottenuti e in parte attesi per i prossimi anni con farmaci a bersaglio molecolare, nonché con i nuovi immunoterapici. Peraltro, è probabile che la chemioterapia, che da anni rappresenta il trattamento standard per ridurre il rischio di recidiva e aumentare le chances di sopravvivenza per i pazienti operati, rimanga ancora a lungo nel paradigma di trattamento.
Da questo punto di vista, studi condotti con l’obiettivo di ottimizzare la scelta del trattamento chemioterapico rispondono a un chiaro unmet need. Il risultato dello studio ITACA ci ricorda, se ce ne fosse bisogno, che questi tentativi sono faticosi, e spesso deludenti, ma non per questo inutili.
