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Patologia polmonare
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Screening per il tumore del polmone: riduce la mortalità?
Pubblicati dal New England Journal of Medicine i risultati dello studio randomizzato olandese NELSON, condotto in soggetti ad alto rischio per la storia di fumo. L’analisi documenta una riduzione significativa della mortalità specifica per tumore del polmone, ma non della mortalità complessiva.
de Koning HJ, van der Aalst CM, de Jong PA, Scholten ET, Nackaerts K, Heuvelmans MA, Lammers JJ, Weenink C, Yousaf-Khan U, Horeweg N, van 't Westeinde S, Prokop M, Mali WP, Mohamed Hoesein FAA, van Ooijen PMA, Aerts JGJV, den Bakker MA, Thunnissen E, Verschakelen J, Vliegenthart R, Walter JE, Ten Haaf K, Groen HJM, Oudkerk M. Reduced Lung-Cancer Mortality with Volume CT Screening in a Randomized Trial. N Engl J Med. 2020 Feb 6;382(6):503-513. doi: 10.1056/NEJMoa1911793. Epub 2020 Jan 29. PubMed PMID: 31995683.
Da alcuni anni, sono noti i risultati di alcuni studi randomizzati che hanno suggerito l’efficacia, in termini di riduzione della mortalità, dello screening condotto mediante l’impiego di TAC spirale a bassa dose in soggetti ad alto rischio a causa della storia di fumo. Lo studio statunitense National Lung Screening Trial (NLST) aveva evidenziato una riduzione del 20% della mortalità nel gruppo assegnato alla TAC spirale rispetto alla radiografia del torace, e sulla base di tale studio le linee guida statunitensi, tra cui quelle del National Comprehensive Cancer Network, hanno inserito la raccomandazione relativa all’implementazione dello screening nella pratica clinica.
Sono stati condotti anche vari studi europei, tra i quali lo studio olandese NELSON, pubblicato dal New England Journal of Medicine.
Lo studio randomizzato prevedeva l’accrual di soggetti sia di sesso maschile (13195, che rappresentavano la popolazione dell’analisi primaria) che femminile (2594), di età compresa tra 50 e 74 anni. Al momento dell’inizio dello studio, infatti, le donne con una forte storia di fumo erano molte meno degli uomini, e purtroppo molte meno di oggi.
I soggetti eleggibili erano fumatori correnti o ex fumatori, purché caratterizzati da una storia di fumo pari ad almeno 15 sigarette al giorno per oltre 25 anni, oppure pari ad almeno 10 sigarette al giorno per oltre 30 anni.
I soggetti erano randomizzati al braccio di screening, che prevedeva l’esecuzione di TAC al basale (T0), dopo 1 anno, dopo 3 anni (quindi a 2 anni dalla precedente) e dopo 5.5 anni (quindi a 2 anni e mezzo dalla precedente), oppure al braccio di controllo, nel quale non erano previste procedure di screening.
Le informazioni sulla diagnosi di tumore, nonché sulla data e sulla causa di morte sono state ottimizzate incrociando i dati con i registri nazionali di Belgio e Olanda. Era prevista una specifica revisione dell’attribuzione delle cause specifiche di morte, allo scopo di definire con precisione sia la mortalità per tutte le cause, sia la mortalità specifica per tumore del polmone.
L’analisi presentata nella recente pubblicazione del NEJM si basa su un follow-up minimo di 10 anni per tutti i pazienti partecipanti, fino al 31 dicembre 2015.
Obiettivo primario dello studio era dimostrare una riduzione della mortalità specifica per tumore del polmone nel gruppo sottoposto a screening. Lo studio era dimensionato ipotizzando un’aderenza allo screening pari al 95% nel gruppo sperimentale, una “contaminazione” del 5% (vale a dire ricorso spontaneo a procedure di screening) nel gruppo di controllo, stimando una mortalità a 10 anni nel gruppo non sottoposto a screening pari a 3.4 per 1000 persone-anno e auspicando una riduzione della mortalità del 20-25% grazie allo screening.
Lo studio ha documentato un’aderenza allo screening mediante TAC nel 90.0% dei partecipanti. Complessivamente, il 2.1% dei soggetti ha avuto indicazione a eseguire ulteriori esami per noduli sospetti alla TAC di screening.
Dopo un follow-up pari a 10 anni, l’incidenza di tumore del polmone è risultata pari a 5.58 casi per 1000 persone-anno nel gruppo assegnato allo screening, e pari a 4.91 casi per 1000 persone-anno nel gruppo di controllo.
La mortalità specifica per tumore del polmone è risultata pari a 2.50 morti per 1000 persone-anno nel gruppo assegnato allo screening, e pari a 3.30 morti per 1000 persone-anno nel gruppo assegnato al controllo.
A 10 anni, il rapporto tra rischi cumulativi di morte specifica per tumore del polmone è risultato pari a 0.76 per il gruppo assegnato allo screening rispetto al gruppo assegnato al controllo (intervallo di confidenza al 95% 0.61 – 0.94, p=0.01).
Nel sottogruppo delle donne, il rapporto a 10 anni tra rischi cumulativi di morte specifica per tumore del polmone è risultato pari a 0.67 per il gruppo assegnato allo screening rispetto al gruppo assegnato al controllo (intervallo di confidenza al 95% 0.38 – 1.14).
Non è stata dimostrata alcuna differenza significativa nella mortalità per tutte le cause, con un rapporto tra rischi cumulativi di morte pari a 1.01 (intervallo di confidenza al 95% 0.92 – 1.11).
Sulla base dei risultati sopra sintetizzati, gli autori sottolineano che lo screening mediante TAC spirale ha consentito di ridurre significativamente la mortalità specifica per cancro del polmone.
Un aspetto positivo è il numero contenuto di esami indotti dal riscontro di noduli sospetti alla TAC di screening: la percentuale di soggetti costretti a sottoporsi ad ulteriori accertamenti per il riscontro di noduli sospetti alla TAC è stata infatti abbastanza modesta rispetto ad altri studi precedenti. Come ben spiegato nel paragrafo dedicato allo screening delle linee guida AIOM 2019, il protocollo dello studio statunitense NLST, basato unicamente su valutazioni bidimensionali utilizzava una soglia di 4 mm come diametro sospetto di malignità, e tale approccio ha prodotto un tasso di esiti positivi allo screening di circa il 27% all’esame iniziale, con un valore predittivo positivo molto basso, pari a circa il 3.8%. In altre parole, moltissimi soggetti “allarmati” dal risultato dello screening, molti esami indotti e pochi casi confermati. Invece, lo studio NELSON ha utilizzato un'analisi del volume dei noduli, unitamente ad una specifica metodologia di valutazione del tempo di raddoppiamento. Questo ha permesso di ottenere un numero di casi positivi allo screening molto limitato, con un valore predittivo molto migliore rispetto allo studio statunitense.
Indubbiamente questo contribuisce positivamente all’applicabilità dello screening nella pratica clinica.
Va sottolineato che lo studio olandese, pur dimostrando una riduzione significativa della mortalità cancro-specifica, non ha dimostrato una riduzione significativa della mortalità complessiva. Questo ha determinato qualche critica da parte di chi sarebbe convinto dell'utilità dell'implementazione dello screening nella pratica, solo a fronte di una dimostrazione di riduzione globale della mortalità per qualsiasi causa.
E’ opportuno, in ogni caso, sottolineare che l’introduzione di esami di screening nei fumatori per identificare precocemente i tumori del polmone allo scopo di ridurre i casi mortali non dovrebbe mai, in nessun caso, essere pensato separatamente da programmi di cessazione del fumo.
