Patologia polmonare
Sabato, 28 Novembre 2015

Stesso target, molti farmaci…

A cura di Massimo Di Maio

Dopo la dimostrazione di attività di ceritinib, anche alectinib dimostra un’elevata attività in pazienti con tumore del polmone ALK+ alla progressione dopo crizotinib. Aumenta il numero di farmaci, la sfida è capire la sequenza migliore.

Sai-Hong Ignatius Ou, Jin Seok Ahn, Luigi De Petris, Ramaswamy Govindan, James Chih-Hsin Yang, Brett Hughes, Hervé Lena, Denis Moro-Sibilot, Alessandra Bearz, Santiago Viteri Ramirez, Tarek Mekhail, Alexander Spira, Walter Bordogna, Bogdana Balas, Peter N. Morcos, Annabelle Monnet, Ali Zeaiter, and Dong-Wan Kim. Alectinib in Crizotinib-Refractory ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer: A Phase II Global Study. J Clin Oncol published online on November 23, 2015

Ormai da qualche anno è nota l’elevata attività di crizotinib nei pazienti con tumore del polmone caratterizzato dal riarrangiamento di ALK. Sulle “orme” di crizotinib, vari farmaci sono stati sviluppati per l’impiego in questi pazienti, e ceritinib, già approvato da EMA per l’impiego dopo crizotinib, ha dimostrato un’elevata attività in pazienti pretrattati.

Alectinib è un altro farmaco inibitore di ALK, e sono stati ora pubblicati sul Journal of Clinical Oncology i risultati di uno studio di fase II, condotto in pazienti ALK+ che avessero fallito il precedente trattamento con crizotinib. I pazienti potevano aver ricevuto anche una chemioterapia con platino, oppure non aver ricevuto precedente chemioterapia.

Lo studio era disegnato come fase II, a singolo braccio: non era prevista randomizzazione, e tutti i pazienti ricevevano alectinib, alla dose di 600 mg due volte al giorno.

Obiettivo primario dello studio era la valutazione della percentuale di risposte obiettive:
• In tutta la popolazione
• Nei pazienti pretrattati con chemioterapia.

Lo studio era dimensionato per avere una potenza adeguata nel sottogruppo di pazienti pretrattati con chemioterapia, per osservare una proporzione auspicata di risposte obiettive pari al 50% (ipotizzando un incremento del 15% di risposte obiettive rispetto all’ipotesi nulla del 35%). Per tale ipotesi, con alfa 5% e potenza 93%, lo studio doveva trattare 85 pazienti pretrattati con chemioterapia: era quindi previsto di trattare 130 pazienti in totale, dei quali 45 non pretrattati e 85 pretrattati.

L’analisi pianificata era “gerarchica”, nel senso che prevedeva la valutazione della proporzione di risposte obiettive nella popolazione complessiva dello studio e, se positiva, l’analisi nel sottogruppo di pazienti pretrattati con chemioterapia.

Complessivamente, sono stati trattati nello studio 138 pazienti, dei quali 84 (pari al 61%) avevano metastasi a livello del sistema nervoso centrale. 122 pazienti erano eleggibili per la revisione centrale della risposta. Tale revisione ha documentato una proporzione di risposte obiettive pari al 50% (intervallo di confidenza al 95% 41% - 59%). La durata mediana della risposta era pari a 11.2 mesi.

Nel sottogruppo di 96 pazienti (79%) pretrattati con la chemioterapia, la proporzione di risposte obiettive è risultata pari al 45% (intervallo di confidenza al 95%, 35% - 55%)

Nella popolazione complessiva dei 138 pazienti trattati, la sopravvivenza libera da progressione mediana è risultata pari a 8.9 mesi (intervallo di confidenza al 95%, 5.6 – 11.3 mesi).

Alectinib ha dimostrato una buona attività a livello del sistema nervoso centrale, con una percentuale di risposte obiettive del 57% nei pazienti con metastasi cerebrali. In particolare, nel sottogruppo di 23 pazienti con metastasi cerebrali non precedentemente irradiate, è stato osservato il 43% di risposte complete.

Gli autori descrivono il trattamento come complessivamente ben tollerato: gli eventi avversi più comuni sono stati la stipsi (33%), la fatigue (26%), l’edema periferico (25%), nella maggior parte dei casi di intensità lieve o moderata.

Nonostante gli ottimi risultati ottenuti con crizotinib, la comparsa di resistenza al trattamento è la regola per tutti i pazienti trattati, dopo una durata variabile della risposta. Tra l’altro, il sistema nervoso centrale è una sede frequente di progressione di malattia. In assenza di farmaci attivi al fallimento di crizotinib, vari studi hanno documentato la possibilità di proseguire il trattamento beyond progression, aggiungendo un trattamento locale per il controllo della malattia. Ora, dopo l’attività documentata di ceritinib in pazienti pretrattati, anche alectinib dimostra una buona attività (sia in assoluto che specificamente sulle metastasi cerebrali) dopo il fallimento di crizotinib.

Aumenta il numero di farmaci di provata attività nei tumori del polmone caratterizzati dalla traslocazione di ALK. La migliore sequenza di impiego di questi farmaci, peraltro, è ancora oggetto di studio. Attualmente, uno studio randomizzato di fase III sta confrontando alectinib e crizotinib come trattamento di prima linea dei pazienti ALK+.Confronti di questo tipo, come accade anche nel simile setting dei tumori caratterizzati da mutazione di EGFR, sono disegnati con la PFS come endpoint primario, con l’ottica di dimostrare un più lungo controllo di malattia con il nuovo farmaco rispetto allo standard. D’altra parte, dal punto di vista clinico, il solo confronto in termini di PFS, anche in caso di superiorità del nuovo farmaco rispetto all’attuale standard, lascia il dubbio sull’eventuale superiorità della sequenza rappresentata dall’attuale standard in prima battuta, seguita, al fallimento, dall’impiego del nuovo farmaco. La risposta a questo tipo di interrogativo verrebbe da studi di strategia (confronto di sequenze terapeutiche), purtroppo abbastanza lontani dalle caratteristiche e dallo scopo degli studi registrativi.