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Immunoterapia
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Terapia di prima linea del mesotelioma: dalla collaborazione internazionale un’altra prova dell’efficacia dell’immunoterapia.
Lo studio IND.227 ha valutato l’aggiunta del pembrolizumab alla chemioterapia con platino e pemetrexed. L’analisi di sopravvivenza è positiva, anche se il vantaggio è di proporzioni modeste. L’Italia conferma un ruolo di primo piano nella ricerca clinica in questa neoplasia.
Quincy Chu, Francesco Perrone, Laurent Greillier, Wei Tu, Maria Carmela Piccirillo, Federica Grosso, Giuseppe Lo Russo, Marie Florescu, Manlio Mencoboni, Alessandro Morabito, Fabiana Letizia Cecere, Giovanni Luca Ceresoli, David E Dawe, Paolo Andrea Zucali, Maria Pagano, John R Goffin, Myriam Locatelli Sanchez, Cesare Gridelli, Gerard Zalcman, Xavier Quantin, Virginie Westeel, Piera Gargiulo, Sara Delfanti, Dongsheng Tu, Christopher W Lee, Natasha Leighl, Joana Sederias, Pamela Brown-Walker, Yiwen Luo, Sylvie Lantuejoul, Ming-Sound Tsao, Arnaud Scherpereel, Penelope Bradbury, Scott A Laurie, Lesley Seymour. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy in untreated advanced pleural mesothelioma in Canada, Italy, and France: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. The Lancet, 2023, ISSN 0140-6736, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01613-6.
La terapia sistemica ha un ruolo essenziale nel trattamento del mesotelioma pleurico avanzato. Per molti anni, la chemioterapia con platino e pemetrexed ha rappresentato il trattamento standard, e negli ultimi anni il trattamento con immune checkpoint inhibitors è stato sperimentato, al pari di altre neoplasie, anche nei pazienti con mesotelioma, prima in pazienti pretrattati e successivamente come trattamento di prima linea.
Recentemente, la combinazione di nivolumab e ipilimumab (quindi una combinazione di 2 farmaci immunoterapici senza chemioterapia) si è dimostrata efficace in uno studio di fase III di confronto con la chemioterapia in prima linea (https://www.oncotwitting.it/patologia-polmonare/l-onda-dell-immunoterapia-avanza-nel-mesotelioma)
Diversamente dal suddetto studio, che valutava l’immunoterapia come trattamento di prima linea in alternativa alla chemioterapia, una possibile strategia sperimentale, in analogia a quanto fatto per tanti altri tipi di tumori solidi incluso il tumore polmonare, è l’aggiunta di un farmaco immunoterapico alla chemioterapia. Proprio basandosi su questa strategia, lo studio IND.227 ha valutato l’aggiunta del pembrolizumab, anticorpo monoclonale anti-PD1, alla chemioterapia con platino e pemetrexed.
IND.227 era uno studio randomizzato di fase 3, in aperto, condotto in 51 centri in Canada, Italia e Francia.
Lo studio prevedeva l’eleggibilità di pazienti adulti, con mesotelioma pleurico avanzato, che non avesse ricevuto precedenti trattamenti sistemici, con un performance status 0 oppure 1 secondo la scala ECOG.
I pazienti erano randomizzati, in rapporto 1:1, al braccio di controllo con chemioterapia (cisplatino alla dose di 75 mg/mq oppure carboplatino AUC 5-6, in combinazione con pemetrexed 500 mg/mq, ogni 3 settimane per 6 cicli, oppure al braccio sperimentale con la medesima chemioterapia più il pembrolizumab, alla dose fissa di 200 mg ogni 3 settimane, per un massimo di 2 anni.
Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale nella popolazione intention-to-treat.
Tra il gennaio 2017 e il settembre 2020, lo studio ha visto la randomizzazione di 440 pazienti, dei quali 218 assegnati al braccio di controllo con la sola chemioterapia e 222 assegnati al braccio sperimentale con la combinazione di chemioterapia e pembrolizumab.
La maggioranza dei pazienti erano maschi (333, pari al 76%), bianchi (347, 79%), con un’età mediana pari a 71 anni (range interquartile 66 - 75).
L’analisi finale è stata condotta con un follow-up mediano pari a 16.2 mesi. La sopravvivenza globale è risultata significativamente migliore nel braccio sperimentale trattato con chemioterapia e pembrolizumab (OS mediana pari a 17.3 mesi, intervallo di confidenza al 95% 14.4 – 21.3 mesi), rispetto al braccio di controllo trattato con la sola chemioterapia (OS mediana pari a 16.1 mesi, intervallo di confidenza al 95% 13.1 – 18.2), per un hazard ratio 0.79, intervallo di confidenza al 95% 0.64 – 0.98, p=0.0324).
La probabilità di sopravvivenza a 3 anni è risultata pari al 25% nel braccio sperimentale (intervallo di confidenza al 95% 20-33%) e pari al 17% nel braccio di controllo (intervallo di confidenza al 95% 13-24%).
Le analisi di sottogruppo hanno evidenziato un beneficio maggiore per il trattamento sperimentale nei pazienti con istologia non epitelioide rispetto ai pazienti con istologia epitelioide, e i dati di progression-free survival ricalcano il risultato dell’analisi di sopravvivenza globale.
L’incidenza di eventi avversi correlati al trattamento, di grado 3 o 4, è risultata pari al 27% nel braccio sperimentale e al 15% nel braccio di controllo, con una incidenza di ricoveri per eventi avversi seri pari al 18% nel braccio sperimentale e al 6% nel braccio di controllo.
Le analisi dei patient-reported outcomes non hanno evidenziato un peggioramento significativo della qualità di vita con il trattamento più tossico.
Sulla base dei risultati sopra sintetizzati, gli autori concludono che il trattamento sperimentale, pur caratterizzato da una tossicità superiore rispetto alla chemioterapia da sola, è risultato nel complesso caratterizzato da una tossicità accettabile, con un miglioramento significativo della sopravvivenza globale. Le conclusioni dell’articolo propongono la combinazione di chemioterapia e pembrolizumab come una nuova opzione di trattamento di prima linea per i pazienti con mesotelioma pleurico avanzato.
Naturalmente, l’entità del beneficio in termini di differenza mediana non è particolarmente eclatante, attestandosi su poco più di 1 mese. Gli autori sottolineano la differenza anche in termini di probabilità di sopravvivenza a 3 anni, che si attesta su un delta dell’8%. Quanto si può considerare rilevante questa differenza, alla luce della maggiore tossicità della terapia di combinazione?
Il risultato dello studio va comunque ad aggiungere un altro tassello al pannello delle evidenze a sostegno del trattamento immunoterapico nel mesotelioma.
I complimenti vanno agli autori, inclusi i centri italiani che hanno dato un contributo decisivo al coordinamento e alla conduzione dello studio.
