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Patologia polmonare
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Trastuzumab deruxtecan nel tumore del polmone con mutazione HER2: è la coniugazione la chiave del successo?
Un altro passo verso la medicina personalizzata mediante coniugati anticorpo-farmaco. Sulle pagine del New England Journal of Medicine i risultati dello studio DESTINY-Lung 01 documentano un’elevata attività del trastuzumab deruxtecan nei pazienti con tumore del polmone con mutazione di HER2.
Li BT, Smit EF, Goto Y, Nakagawa K, Udagawa H, Mazières J, Nagasaka M, Bazhenova L, Saltos AN, Felip E, Pacheco JM, Pérol M, Paz-Ares L, Saxena K, Shiga R, Cheng Y, Acharyya S, Vitazka P, Shahidi J, Planchard D, Jänne PA; DESTINY-Lung01 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 Jan 20;386(3):241-251. doi: 10.1056/NEJMoa2112431. Epub 2021 Sep 18. PMID: 34534430.
Esiste una considerevole necessità terapeutica attualmente insoddisfatta, in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in seguito a progressione dopo precedente terapia con chemioterapia a base di platino +/- immunoterapia. La presenza di mutazione HER2 rende il tumore potenzialmente sensibile a farmaci diretti contro questo target.
Trastuzumab deruxtecan è un antibody-drug conjugate (ADC), vale a dire un coniugato anticorpo-farmaco, costituito da un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro il recettore HER2, coniugato con una potente citotossina (un nuovo inibitore della topoisomerasi I) tramite un linker scindibile a base tetrapeptidica. Il farmaco, sviluppato più di recente rispetto al trastuzumab, ha dato risultati importanti nel tumore della mammella e anche in alcuni tumori gastrointestinali, in presenza dell’alterazione di HER2.
DESTINY-Lung 01 era disegnato come uno studio di fase 2, multicentrico, randomizzato, a 2 bracci, volto a valutare la sicurezza e l’efficacia di trastuzumab deruxtecan a dosi di 5,4 o 6,4 mg/kg in soggetti con NSCLC con mutazione HER2 che avessero manifestato recidiva o progressione della malattia durante/dopo almeno un regime di precedente terapia antitumorale contenente necessariamente un farmaco chemioterapico a base di platino.
Lo studio prevede la randomizzazione a uno dei due bracci seguenti con un rapporto di 2:1 a ricevere trastuzumab deruxtecan alla dose di 5,4 mg/kg ogni 3 settimane (Q3W) o 6,4 mg/kg Q3W, rispettivamente.
La randomizzazione era stratificata in base all’eventuale precedente trattamento con un farmaco immunoterapico.
Endpoint primario dello studio era la proporzione di risposte obiettive (ORR, Objective Response Rate), definito come la percentuale di soggetti con risposta completa o risposta parziale, confermata dalla revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR) basata sui criteri RECIST versione 1.1.
Endpoint secondari erano la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival), la sopravvivenza globale (OS, overall survival), e la sicurezza del trattamento.
Lo studio è stato condotto su 91 pazienti, e le analisi presentate nella pubblicazione sono state condotte dopo un follow-up mediano di 13.1 mesi.
Il 55% dei pazienti ha ottenuto una risposta obiettiva confermata dalla revisione centalizzata (intervallo di confidenza al 95%, 44% - 65%).
La durata mediana della risposta obiettiva è risultata pari a 9.3 mesi (intrvallo di confidenza al 95% 5.7 – 14.7).
La sopravvivenza libera da progressione mediana è risultata pari a 8.2 mesi (intervallo di confidenza al 95% 6.0 – 11.9)
La sopravvivenza globale mediana è risultata pari a 17.8 mesi (intervallo di confidenza al 95% 13.8 – 22,1).
Gli sperimentatori hanno giudicato il profilo di tollerabilità del trastuzumab deruxtecan sovrapponibile a quello atteso sulla base degli studi precedenti.
Eventi avversi di grado 3 o peggiore sono stati registrati nel 46% dei pazienti. L’evento avverso più comune è stato la neutropenia (19%). Nel 26% dei pazienti è stata diagnosticata una patologia interstiziale polmonare, che è purtroppo risultata fatale in 2 casi.
La chance di ottenere una risposta obiettiva non è risultata limitata ai casi con specifiche mutazioni di HER2, ma con diversi tipi di mutazioni, anche nei casi caratterizzati da assenza di espressione immunoistochimica di HER2 e assenza di amplificazione del gene.
Non è un caso che i risultati dello studio siano stati pubblicati sul New England Journal of Medicine, considerata l’elevata attività dimostrata dal trastuzumab deruxtecan che fa di HER2, a tutti gli effetti, un altro target con rilevanti implicazioni terapeutiche. La lista delle alterazioni molecolari per le quali esistono farmaci attivi, nella pratica clinica o mediante programmi di accesso precoce o attraverso l’inserimento in sperimentazioni cliniche, si allunga di anno in anno.
Come ricorda l’editoriale di Antonio Passaro e Solange Peters, che accompagna la pubblicazione dello studio su NEJM, i tentativi di selezionare i pazienti con NSCLC e alterazioni molecolari di HER2, in particolare overespressione e amplificazione sul modello di quanto ha cambiato la storia del tumore della mammella, candidandoli al trattamento con farmaci come il trastuzumab (con e senza pertuzumab) e come trastuzumab emtansine, erano stati abbastanza deludenti, con percentuali di risposte obiettive e outcome assolutamente non paragonabili ai farmaci target veramente efficaci nelle altre sottopopolazioni di tumore del polmone oncogene-addicted.
I pazienti inseriti nello studio erano pretrattati, e naturalmente i risultati interessanti ottenuti suggeriscono la possibilità di testare il trattamento in prima linea. Lo studio DESTINY-Lung04 sta confrontando il trastuzumab deruxtecan con un trattamento di prima linea standard di chemio-immunoterapia con platino, pemetrexed e pembrolizumab. In caso di risultato positivo, il trattamento target anti-HER2 diventerebbe la prima scelta di trattamento per i casi caratterizzati da mutazione di HER2, al pari di quanto già succede per i casi caratterizzati da altre alterazioni molecolari.
Più volte, quando abbiamo commentato i dati di studi come questo, abbiamo sottolineato l’importanza di non enfatizzare solo i dati di attività, ma anche i dati di tollerabilità. Gli autori sottolineano che sono stati registrati 2 casi fatali di tossicità polmonare, e tale dato non va trascurato. L’esperienza fatta negli studi condotti con il trastuzumab deruxtecan in altre neoplasie ha suggerito che una maggiore dimestichezza nel riconoscere e nel trattare tempestivamente la tossicità polmonare può fare la differenza, ma come suggeriscono Passaro e Peters nell’editoriale, l’incidenza di questa tossicità nei pazienti con tumore del polmone potrebbe essere forse maggiore rispetto ad altre neoplasie, magari per il danno polmonare causato dal fumo.
Nel complesso, questi risultati sono un passo importante nella direzione della medicina personalizzata, e in particolare un altro interessante capitolo dell’impiego dei coniugati anticorpo-farmaco nel trattamento dei tumori solidi.
