Tumor mutational burden per selezionare i candidati all’immunoterapia: in soffitta o in vetrina?

Negli ultimi anni si è molto parlato del possibile impiego del tumor mutation burden come fattore predittivo per l’efficacia dell’immunoterapia. La comunità scientifica è consapevole del fatto che la determinazione del PDL1, attualmente l’unica ad avere un ruolo formale nella decisione terapeutica, non ha un valore predittivo ottimale né positivo né negativo. Alcuni pazienti candidati a ricevere immunoterapia come agente singolo sulla base di un PDL1 elevato non otterranno una risposta ottimale, e soprattutto alcuni pazienti con PDL1 meno elevato, oggi candidati a ricevere la combinazione di chemioterapia e immunoterapia, potrebbero potenzialmente giovarsi del trattamento immunoterapico senza chemioterapia. Il TMB può aiutare a migliorare questa selezione?

La storia del ruolo predittivo del TMB nello studio Checkmate -227, che aveva “formalmente” puntato su tale biomarker nel disegno dello studio, è nota a tutti. L’analisi dell’interazione tra efficacia dei trattamenti testati e TMB era inizialmente positiva, in termini di sopravvivenza libera da progressione, ma successivamente negativa: i risultati osservati in sopravvivenza globale nei casi con TMB elevato e con TMB basso erano praticamente sovrapponibili.

Le metanalisi sono uno strumento utile quando esista più di uno studio che consente di rispondere al medesimo quesito. Va sottolineato però, quando si conduce, si interpreta e si legge una metanalisi, che l’eterogeneità che caratterizza gli studi non può essere trascurata. Alcuni dei risultati della metanalisi (ad esempio le stime di PFS e OS nel sottogruppo caratterizzato da basso TMB) presentano un’eterogeneità statistica significativa, e questo limita l’interpretazione del risultato, o almeno impone cautela nella sua lettura complessiva. Soprattutto, gli studi erano diversi tra loro non solo per il tipo di trattamenti considerati, ma anche per la determinazione del TMB, eseguita con tecniche diverse, cutoff diversi, in qualche caso sul tessuto e in qualche caso sul sangue (gli autori hanno “incluso” nel calcolo metanalitico sia le determinazioni su tessuto che su sangue, anche dei medesimi studi).

Gli autori suggeriscono che il TMB possa essere utile, in aggiunta alla determinazione del PDL1, per la selezione del miglior trattamento nei pazienti candidati a prima linea per un tumore del polmone avanzato, in assenza di mutazioni.

Rimane da capire se e quali implicazioni concrete abbia questo risultato, dal momento che il TMB non è attualmente impiegato nella pratica clinica. Probabilmente, alcuni pazienti attualmente candidati a trattamento con la combinazione di chemioterapia e immunoterapia, in quanto hanno un tumore caratterizzato da bassa espressione di PDL1, potrebbero beneficiarsi, se hanno un TMB elevato, della mono-immunoterapia senza chemioterapia, ma questa è solo una deduzione indiretta.

La metanalisi non comprendeva i confronti tra le combinazioni di chemio-immunoterapia e la chemioterapia, e rimane il problema dell’assenza di confronti diretti tra chemio-immunoterapia e immunoterapia da sola (già ampiamente discusso nel caso dei tumori con elevato PDL1), anche nei tumori con elevato TMB.

Gli autori sottolineano, tra gli ulteriori limiti della metanalisi, l’assenza della disponibilità dei dati di PDL1 nei vari sottogruppi di TMB, il che lascia aperto il quesito dell’integrazione ottimale dei 2 biomarker.

Infine, ricordano il tema non trascurabile del costo del test, che andrebbe quindi adottato solo a seguito di una chiara dimostrazione di valore aggiunto nella ottimizzazione della scelta del trattamento.