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Patologia polmonare
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Tumore del polmone: che relazione c’è tra la risposta e la sopravvivenza?
Una revisione sistematica con metanalisi ha analizzato la relazione tra la risposta obiettiva e la sopravvivenza dei pazienti, prendendo in considerazione gli studi di chemioterapia e immunoterapia come trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule. Gli schemi che incrementano le risposte sono associati a un beneficio significativo in sopravvivenza.
Sarah Goring, Nebibe Varol, Nathalie Waser, Evan Popoff, Greta Lozano-Ortega, Adam Lee, Yong Yuan, Laura Eccles, Phuong Tran, John R. Penrod. Correlations between Objective Response Rate and Survival-based Endpoints in First-line Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: a Systematic Review and Meta-analysis. Lung Cancer, 2022, June 15. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2022.06.009.
Nel tumore del polmone, come in altri tipi di neoplasia avanzata, da molti anni ci si è interrogati sulla correlazione tra i vari endpoint delle sperimentazioni cliniche, in particolare su quanto endpoint di attività, legati alla valutazione strumentale della malattia, come la proporzione di risposte obiettive e la sopravvivenza libera da progression, siano surrogati dell’efficacia del trattamento, in particolare in termini di sopravvivenza globale.
In altre parole, quando un trattamento si dimostra superiore a un altro in termini di una certa percentuale di risposte obiettive, oppure in termini di un certo incremento della sopravvivenza libera da progressione, a quale beneficio in sopravvivenza globale questo corrisponde, mediamente? E quale soglia di superiorità in risposte obiettive o in PFS predice una superiorità significativa in sopravvivenza globale?
In linea di principio, la correlazione può essere diversa a seconda del tipo di tumore, e soprattutto diversa a seconda del tipo di trattamento.
La correlazione può essere studiata a livello di dati individuali dei pazienti, se disponibili, oppure a livello di trial, basandosi sui dati aggregati disponibili in letteratura per ciascuno studio.
Nella revisione sistematica pubblicata da Lung Cancer, gli autori hanno preso in considerazione gli studi randomizzati condotti nel setting di prima linea del non-small cell lung cancer avanzato.
Gli endpoint considerati erano:
- sopravvivenza globale (OS)
- sopravvivenza libera da progressione (PFS)
- risposte obiettive (ORR)
Per essere eleggibile, uno studio doveva riportare informazioni su almeno 2 dei 3 suddetti endpoint.
Gli schemi di trattamento eleggibili erano:
- doppietta di chemioterapia, con o senza bevacizumab
- immunoterapia come agente singolo
- immunoterapia di combinazione
- immunoterapia + chemioterapia con o senza bevacizumab
L’analisi principale è stata basata sulla costruzione di modelli di regressione lineare “trial-level” (impiegando le misure di efficacia relativa come Hazard Ratio per la PFS e l’OS e Odds Ratio per la proporzione di risposte obiettive) e “arm-level” (impiegando misure quali la percentuale di risposte obiettive, la PFS mediana, l’OS mediana).
L’analisi principale prevedeva di raggruppare i bracci di trattamento che impiegassero l’immunoterapia, e i bracci di trattamento che impiegassero la chemioterapia da sola. Ulteriori analisi esploratorie hanno poi visto stratificazione degli studi di immunoterapia agente singolo vs chemioterapia, combinazione di 2 farmaci immunoterapici vs chemioterapia, combinazione di chemio-immunoterapia vs chemioterapia.
L’analisi ha incluso complessivamente 57 studi randomizzati.
Nell’analisi principale, la correlazione “trial-level” tra la sopravvivenza globale e la proporzione di risposte obiettive è risultata statisticamente significativa, sia nello strato degli studi che confrontavano immunoterapia (da sola o con chemioterapia) vs chemioterapia (R2 0.54, intervallo di confidenza al 95% 0.26 – 0.81), sia nello strato degli studi che valutavano schemi esclusivamente chemioterapici (R2 0.34, intervallo di confidenza al 95% 0.05 – 0.63).
Nel complesso, il guadagno di OS corrispondente a un dato miglioramento della proporzione di risposte obiettive è risultato significativamente maggiore negli studi di immunoterapia vs chemioterapia, rispetto ai confronti di sola chemioterapia (p < 0.001).
Per quanto riguarda la correlazione tra proporzione di risposte obiettive e PFS, la correlazione è risultata forte sia nello strato degli studi che confrontavano immunoterapia (da sola o con chemioterapia) vs chemioterapia (R2 = 0.84; intervallo di confidenza al 95% 0.72 - 0.95), sia nello strato degli studi che confrontavano chemioterapia vs chemioterapia (R2 = 0.69; intervallo di confidenza al 95% 0.49 - 0.88).
Per quanto riguarda infine la correlazione tra OS e PFS, la correlazione è risultata moderata sia nello strato degli studi che confrontavano immunoterapia (da sola o con chemioterapia) vs chemioterapia (R2 = 0.49; intervallo di confidenza al 95% 0.20 - 0.78), sia nello strato degli studi che confrontavano chemioterapia vs chemioterapia (R2 = 0.49; intervallo di confidenza al 95% 0.23 - 0.76).
Gli autori concludono che la correlazione tra incremento della proporzione di risposte obiettive e miglioramento della sopravvivenza, negli studi di prima linea del NSCLC avanzato, è maggiore per gli studi di immunoterapia (sia da sola che in combinazione con la chemioterapia) rispetto agli studi di confronto di soli schemi chemioterapici.
Dal punto di vista clinico, questo risultato può essere interpretato come l’evidenza che una risposta ottenuta con un trattamento che includa immunoterapia comporta, mediamente, un maggior beneficio in sopravvivenza globale rispetto a una risposta ottenuta con la chemioterapia. L’analisi della STE (surrogate threshold effect), vale a dire l’analisi del minimo beneficio in ORR necessario per predire un vantaggio in OS, ha suggerito che la sopravvivenza globale può essere a favore del trattamento con immunoterapia anche in presenza di una percentuale di risposte obiettive inferiore nel braccio con immunoterapia rispetto al braccio con chemioterapia.
E’ esperienza di questi anni recenti che la risposta ottenuta con un trattamento contenente immunoterapia abbia spesso una durata maggiore rispetto alla risposta tradizionalmente ottenuta con la sola chemioterapia. Il dato, pur essendo stato ottenuto a livello di trial e non dei dati dei singoli pazienti, aumenta il “peso specifico” della risposta obiettiva con gli schemi di trattamento più recenti contenenti immunoterapia. In pratica, gli autori documentano uno “shift” nella relazione tra ORR e sopravvivenza globale, con una ripercussione in termini di OS della differenza in risposte obiettive ancora maggiore negli studi con immunoterapia rispetto agli studi di sola chemioterapia.
Analisi di questo tipo dimostrano che l’analisi della correlazione tra gli endpoint dipendono non solo dal tipo di tumore ma dal tipo di terapia oggetto della sperimentazione. Corollario di questa conclusione è che quanto descritto per gli studi di trattamenti con immunoterapia vs chemioterapia potrebbe non essere identico negli studi futuri di confronto tra diverse combinazioni di immunoterapia.
Al momento, lo sappiamo, la nostra capacità predittiva dell’efficacia del trattamento, anche nell’era dell’immunoterapia e del PDL1, è imperfetta. Un eventuale miglioramento della capacità di selezionare i pazienti che otterranno una risposta obiettiva con il trattamento immunoterapico potrebbe modificare ulteriormente la correlazione tra risposte e sopravvivenza globale.
