Patologia polmonare
Sabato, 04 Luglio 2015

YAP1: quando il rischio di tumore del polmone è ereditario

A cura di Massimo Di Maio

Una famiglia cinese presentava una concentrazione clamorosa di tumori del polmone. Studiando il loro DNA, è stato identificata una mutazione missense del gene YAP1. Quali implicazioni? Ha senso pensare a ricercare tali alterazioni e sottoporre a screening i soggetti positivi?

Chen HY, Yu SL, Ho BC, Su KY, Hsu YC, Chang CS, Li YC, Yang SY, Hsu PY, Ho H, ChangYH, Chen CY, Yang HI, Hsu CP, Yang TY, Chen KC, Hsu KH, Tseng JS, Hsia JY, Chuang CY, Yuan S, Lee MH, Liu CH, Wu GI, Hsiung CA, Chen YM, Wang CL, Huang MS, Yu CJ, Chen KY, Tsai YH, Su WC, Chen HW, Chen JJ, Chen CJ, Chang GC, Yang PC, Li KC. R331W Missense Mutation of Oncogene YAP1 Is a Germline Risk Allele for Lung Adenocarcinoma With Medical Actionability. J Clin Oncol. 2015 Jun 8.

Esistono numerosi studi che hanno provato a caratterizzare polimorfismi e mutazioni associate a un rischio aumentato di tumore del polmone, ma in pressoché tutti I casi tali associazioni, seppure statisticamente significative, corrispondono a un rischio di sviluppare la neoplasia più elevato rispetto alla popolazione di controllo, ma non clamorosamente elevato in termini assoluti. Tali polimorfismi presentano quindi una scarsa applicabilità pratica.

Al contrario, l’identificazione di un polimorfismo o di una mutazione associati ad un rischio molto elevato di sviluppare il tumore del polmone avrebbe ripercussioni pratiche potenzialmente maggiori, in termini di prevenzione e diagnosi precoce dei soggetti portatori.

Partendo da una famiglia caratterizzata da un’incidenza notevolmente alta di tumori del polmone, un gruppo di ricercatori di Taiwan ha appena pubblicato sul Journal of Clinical Oncology la descrizione dell’associazione tra una mutazione missense del gene YAP1 e un rischio aumentato di sviluppare una neoplasia polmonare.

Sul DNA della famiglia in questione è stato eseguito “whole-genome sequencing”.

Successivamente, gli alleli “candidati” sono stati validati in una serie esterna di soggetti (1135 controlli sani e 1312 soggetti con adenocarcinoma polmonare).

In particolare, nel DNA della famiglia originale (caratterizzata da tumore del polmone nella madre e in 4 figlie) è stato identificata la mutazione missense R331W del gene YAP1. Tale gene codifica per una proteina importante nel cosiddetto “Hippo” pathway di segnale cellulare.

L’associazione tra tale mutazione e il rischio incrementato di sviluppare un tumore del polmone è stata successivamente validata nel confronto tra il gruppo di soggetti sani e il gruppo di soggetti affetti da adenocarcinoma polmonare.

La frequenza della mutazione in questione, per quanto complessivamente rara, risultava nettamente più elevata nel gruppo di soggetti affetti da adenocarcinoma (nei quali veniva identificata nell' 1.1%) rispetto al gruppo di soggetti sani (nei quali veniva riscontrata solo nello 0.18% dei casi, p = 0.0095), con odds ratio pari a 5.9.

Andando ad analizzare lo stato mutazionale nelle famiglie oggetto dello studio, la presenza della mutazione del gene YAP1 si associava a un rischio di sviluppare un adenocarcinoma polmonare, o una opacità a vetro smerigliato, nettamente più elevato rispetto ai soggetti non portatori della mutazione (p < 0.001).

Quali sono le implicazioni pratiche dello studio pubblicato dal gruppo di ricercatori cinesi sul JCO? Al momento, poche, ma potenzialmente molte. L’identificazione di varianti genetiche associate ad un notevole rischio di sviluppare un tumore del polmone potrebbe portare, come accade per altri geni che predispongono ad altre neoplasie, allo studio della presenza dell’alterazione nei parenti del probando.

Nei soggetti positivi, di conseguenza, potrebbero essere proposte procedure di screening, come suggeriscono gli autori.

Peraltro, prima di pensare all'applicazione di una procedura di screening nei soggetti portatori dell'alterazione genetica, è necessario che la sua efficacia sia documentata in termini di riduzione della mortalità. La pubblicazione del lavoro non è che un primo passo, molto preliminare, nella caratterizzazione molecolare delle forme eredo-familiari di tumore del polmone.