Martedì, 02 Febbraio 2016
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The PROMISE you made

A cura di Fabio Puglisi

Dubbio amletico tipicamente italiano. Qual è la pronuncia di "promise"? Si dice "prɒm.ɪs" o "prom.ais"? Sembra di sentire la platea dei convegni dove Matteo Lambertini o Lucia Del Mastro riferivano i risultati dello studio GIM-6. Dubbio risolto se torna in mente il ritornello del singolo "The promise you made" della band Cock Robin che nel 1986 dominava l'hit parade in Europa. Ma la vera promessa, mantenuta, è l'aggiornamento dello studio sull'impiego della triptorelina per la preservazione della funzionalità ovarica in donne sottoposte a chemioterapia adiuvante per carcinoma mammario.

Lambertini M,et al. Ovarian Suppression With Triptorelin During Adjuvant Breast Cancer Chemotherapy and Long-term Ovarian Function, Pregnancies, and Disease-Free Survival: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2015;314:2632-40.

Lo studio PROMISE GIM6 (Prevention of Menopause Induced by Chemotherapy: a Study in Early Breast Cancer Patients—Gruppo Italiano Mammella 6), inizialmente pubblicato nel 2011, aveva riportato che la soppressione ovarica transitoria ottenuta mediante l'impiego dell'LHRH-analogo triptorelina riduceva il tasso di menopausa precoce indotta dalla chemioterapia adiuvante per carcinoma mammario (25.9% vs. 8.9%, odds ratio 0.28 [95% CI, 0.14-0.59]; P < 0.001). Tale beneficio era ottenuto senza un incremento significativo degli effetti collaterali tipici dell'LHRH-analogo (vampate di calore, sudorazioni, cefalea, alterazioni del tono dell'umore, secchezza vaginale).

Un'analisi aggiornata dello studio riporta i risultati a lungo termine, focalizzandosi sul recupero della funzionalità ovarica nel tempo, sugli esiti in termini di gravidanze e sulla prognosi (disease free survival, DFS). 

Disegno dello studio: randomizzato, di fase III, in aperto, multicentrico (16 Centri italiani),  di superiorità.

Popolazione in studio: 281 donne, di età compresa tra 24 e 45 anni (mediana: 39 anni), in stato premenopausale con diagnosi di carcinoma mammario in stadio I-III, sia con recettori ormonali positivi che con recettori ormonali negativi.

Periodo di arruolamento: ottobre 2003 --> gennaio 2008

Ultimo follow-up annuale: giugno 2014.

Randomizzazione (1:1):

  • Chemioterapia adiuvante o neoadiuvante da sola (gruppo di controllo)
  • Chemioterapia adiuvante o neoadiuvante + triptorelina 3,75 mg somministrata ad intervalli di 28 giorni, a partire da almeno una settimana prima dell'inizio della chemioterapia (gruppo sperimentale).

Endpoint primario: incidenza di menopausa precoce chemioindotta (definito come assenza della ripresa dell'attività mestruale e livelli post-menopausali di FSH ed estradiolo per un anno dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia).

Endpoint post hoc:

  • funzionalità ovarica a lungo termine (verificata mediante valutazione annuale dell'attività mestruale e definita come recuperata in presenza di almeno un ciclo mestruale)
  • gravidanze occorse nei due bracci dello studio
  • disease free survival (DFS)

I risultati sono stati riportati ad un follow-up mediano di 7.3 anni.

L’incidenza cumulativa a 5 anni di ripresa dell’attività mestruale è stata del 72.6% (95% IC, 65.7%-80.3%) fra le 148 pazienti che hanno ricevuto la triptorelina e del 64.0% (95% IC, 56.2%-72.8%) fra le 133 pazienti del gruppo di controllo (hazard ratio [HR], 1.28 [95% IV, 0.98 1.68]; p=0 .07; HR aggiustato per età, 1.48 [95%CI, 1.12-1.95]; p = 0.006).

Sono state osservate 8 gravidanze nel gruppo trattato con LHRH analogo e 3 gravidanze nel gruppo di controllo (incidenza cumulativa di gravidanze a 5 anni: 2.1% [95% IC, 0.7%-6.3%] vs 1.6% [95% IC, 0.4%-6.2%]; HR, 2.56 [95% IC, 0.68-9.60]; p = 0.14; HR aggiustato per età, 2.40 [95%CI, 0.62-9.22]; p = 0.20).

In termini di DFS, non è stata osservata alcuna differenza significativa tra i due bracci: 80.5% (95% IC, 73.1%-86.1%) nel braccio sperimentale e 83.7% (95% IC, 76.1%-89.1%) nel braccio di controllo (HR, 1.17 [95% IC, 0.72-1.92]; p = 0.52).

In donne in stato premenopausale, l’impiego di triptorelina concomitante alla chemioterapia per carcinoma mammario, indipendentemente dallo stato dei recettori ormonali, è associato a una maggiore probabilità di recupero dell’attività mestruale. Rispetto al gruppo di controllo senza l’impiego di LHRH-analogo, non sono state osservate differenze significative in termini di numero di gravidanze e di outcome (disease free survival).

Lo studio PROMISE/GIM6 è il più ampio trial randomizzato disponibile in letteratura che abbia testato l’impiego di un analogo LHRH per la preservazione della funzionalità ovarica in donne sottoposte a chemioterapia per carcinoma mammario. Numeri di tutto rispetto, quindi, ottenuti grazie all’impegno del GIM (Gruppo Italiano Mammella).

Da notare che, a differenza di altri studi, il GIM6 ha arruolato in prevalenza (80%) donne con carcinoma mammario positivo per i recettori estrogenici. Questa caratteristica determina un’elevata trasferibilità dei risultati.

E’ opportuno rilevare come lo studio non sia sufficientemente potenziato per l’analisi sulla disease free survival. Tuttavia, che l’impiego di LHRH analogo possa avere un effetto negativo sulla prognosi appare poco probabile e tale ipotesi non è sostenuta da un razionale clinico-biologico. Contestualmente, torna utile ricordare i risultati dei recenti trial SOFT e TEXT dove la soppressione della funzione ovarica era proposta precocemente, durante o dopo la chemioterapia adiuvante.

In sintesi, fra le donne che manifestano un desiderio di gravidanza, la protezione della funzione ovarica mediante l’impiego di triptorelina in concomitanza alla chemioterapia è un approccio potenzialmente utile. Tale strategia non preclude l’eventuale ricorso ad altre misure di preservazione della fertilità, quali la criopreservazione di embrioni o di ovociti.