…e se l’efficacia dell’immunoterapia dipendesse dai batteri che abbiamo in pancia? (parte seconda)

Si stima che il microbiota intestinale sia composto da oltre 100 trilioni di microrganismi, vale a dire un numero circa 10 volte superiore a quello delle cellule che compongono il corpo umano. L’eubiosi è una condizione di equilibrio del microbiota, fondamentale per garantire un normale funzionamento di tutto l’organismo, mentre le alterazioni dell’equilibrio (disbiosi) sono coinvolte nell’insorgenza di numerose patologie, compresi i tumori.

E’ ormai ben noto che il microbiota intestinale interagisce con il sistema immunitario dell’ospite, favorendo un microambiente pro-infiammatorio e immunosoppressivo. Recenti evidenze scientifiche hanno inoltre suggerito che il microbiota intestinale possa modulare la risposta all’immunoterapia o anche il rischio di tossicità immuno-relata. A loro volta, le terapie antitumorali sono in grado di alterare il microbiota intestinale, sia inducendo direttamente disbiosi, sia influenzando lo stato infiammatorio locale e sistemico.

Negli ultimi anni, molti gruppi si sono dedicati allo studio del microbiota intestinale, ipotizzando che la sua composizione, o la presenza o assenza di specifiche specie batteriche, possano rappresentare possibili fattori predittivi dell’efficacia dell’immunoterapia. Questi ultimi sono particolarmente importanti, in quanto attualmente siamo molto lontani, nella pratica clinica, dalla selezione ottimale dei pazienti che possano beneficiarsi del trattamento immunoterapico. Nel tumore del polmone non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) l’espressione di PD-L1 è sicuramente un importante fattore predittivo, in quanto il suo livello >50% rappresenta un criterio per selezionare pazienti candidati a ricevere un trattamento di prima linea di sola immunoterapia senza chemioterapia, mentre la terapia di combinazione è lo standard riconosciuto per i casi con espressione di PD-L1 assente o inferiore al 50%. Tuttavia, il ruolo predittivo di PD-L1 non è ottimale, e quindi l’identificazione di altri fattori predittivi positivi o negativi aiuterebbe molto a migliorare la selezione dei pazienti.

In aggiunta, il microbiota intestinale è potenzialmente modificabile, e quindi oltre a rappresentare un fattore predittivo potrebbe anche rappresentare un potenziale target per migliorare l’outcome dei pazienti sottoposti a trattamento immunoterapico.

Tra i ricercatori che si sono distinti, negli ultimi anni, per gli studi sull’argomento, sicuramente c’è Lisa Derosa, nostra connazionale attualmente a Parigi. Un precedente lavoro del gruppo (commentato nel 2017 da Oncotwitting: https://www.oncotwitting.it/immunoterapia/e-se-l-efficacia-dell-immunoterapia-dipendesse-dai-batteri-che-abbiamo-in-pancia#top_tab_acc2), basato su un’analisi retrospettiva di pazienti con tumore del polmone e del rene trattati con immunoterapia, aveva suggerito un’associazione tra la presenza del batterio Akkermansia muciniphila (Akk) nelle feci e un migliore outcome clinico.

Lo studio di validazione, pubblicato all’inizio di febbraio 2022 sulla prestigiosa rivista Nature Medicine, è stato condotto su 338 pazienti con NSCLC avanzato trattati con inibitore del checkpoint immunitario in prima linea o in pazienti petrattati.

Obiettivo dello studio era la validazione del ruolo predittivo della presenza di Akkermansia nelle feci.

Endpoint erano la proporzione di risposte obiettive (objective response rate, ORR) e la sopravvivenza globale (overall survival, OS). Gli autori hanno condotto analisi multivariate includendo fattori prognostici e predittivi rilevanti, come l’espressione di PD-L1, l’impiego di antibiotici, il performance status del paziente.