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Leiomiosarcoma: dati finali della combinazione di trabectedina e doxorubicina (trial LSM-04)
La combinazione di antraciclina e trabectedina è stata indagata nei trial LSM-02 e LSM-04. Il trial LSM-04, un fase III R inzialmente pubblicato nell'estate 2022, è ora oggetto di una seconda pubblicazione con i dati finali di sopravvivenza.
Pautier P, Italiano A, Piperno-Neumann S, Chevreau C, Penel N, Firmin N, Boudou-Rouquette P, Bertucci F, Lebrun-Ly V, Ray-Coquard I, Kalbacher E, Bompas E, Collard O, Isambert N, Guillemet C, Rios M, Le Cesne A, Balleyguier C, Archambaud B, Duffaud F; French Sarcoma Group. Doxorubicin-Trabectedin with Trabectedin Maintenance in Leiomyosarcoma. N Engl J Med. 2024 Sep 5;391(9):789-799
Il leiomiosarcoma è una patologia rara (circa 10 casi per 10 milioni di abitanti/anno), eterogenea nell'espressione clinica e nel make-up molecolare, con genesi frequente in ambito ginecologico e con alta aggressività in fase metastatica.
Nonostante la sua variabilità molecolare e clinica, lo standard di trattamento di questa patologia è stato ancorato negli ultimi 30 anni alla doxorubicina in monoterapia e, più rececntemente, dalla chemioterapia antracicline-based, che tuttavia ha limitati risultati in termini di efficacia con una PFS mediana inferiore agli 8 mesi e una OS mediana limitata a 18-24 mesi.
Dopo la prima progressione, una serie di molecole utilizzate in linea successiva hanno dimostrato un limitato vantaggio in outcome (gemcitabina, dacarbazina, trabectedina), con un tasso di risposta del 15%, una PFS inferiore ai sei mesi e una OS mediana di circa 1 anno.
Il trial LMS-02 ha testato l’attività della combinazione di doxorubicina e trabectedina (Monk BJ, et al. Gynecol Oncol 2012), con questi risultati il French Sarcoma Group ha disegna il trial LMS-04, uno studio randomizzato che ha confrontato testa a testa la combinazione upfront (doxo 60 mg/mq + trabectedina 1.1 mg/mq q21 per 6 cicli seguiti di mantenimento con sola trabectedina per massimo 12 mesi) vs la sola doxorubicina (75 mg/mq q21) con endpoint primario la PFS valutata da un review committee indipendente in cieco. In entrambi i gruppi di trattamento era permessa una chirurgia sul residuo di malattia, qualora indicato.
I dati sono ora pubblicati dopo un follow-up più maturo. Le analisi per endpoint primario e OS (endpoint secondario) erano aggiustate per due fattori di startificazione, cioè la sede del tumore primitivo (uterino vs altro) e la stadiazione della malattia (localmente avanzato vs metastatico).
I dettagli di risultato inizile sono già stati oggetto di una prima pubblicazione e di un primo tweet (https://www.oncotwitting.it/miscellanea/leiomiosarcoma-avanzato-quale-e-il-contributo-della-trabectedina#top_tab_acc1).
In sintesi:
sono stati arruolati 150 pazienti (67 con leiomiosarcoma uterino, 83 leiomiosarcoma dei tessuti molli non ginecologico), randomizzati 1:1 a doxorubicina + trabectedina vs sola doxorubicina.
Vantaggio in PFS per la combinazione (mPFS 12.2 mesi vs 6.2 mesi, HR 0.41, 95%CI 0.29-0.58, p<0.001), ma con un marcato aumento della tossicità midollare e nel rischio di neutropenia febbrile.
Dopo un follow-upup mediano di 55 mesi (interquartile range, 49 - 63) si registravano 107 decessi tra i pazienti arruolati (47 nel braccio di combinazione vs 60 in quello standard). La median overall survival è stata più estesa nel braccio sperimentale (33 mesi; 95%CI 26-48) rispetto a quello dei pazienti trattati con sola doxorubicina (24 mesi; 95%CI, 19-31); adjusted HR per morte 0.65 (95%CI, 0.44-0.95).
Inoltre, si confermava il vantaggio già noto dalla precedente pubblicazione anche in mPFS (12 mesi vs 6 mesi, adj HR 0.37, 95%CI 0.26-0.53).
I dati del trial LMS-04 sono chiari.
Il vantaggio in risposta obiettiva (36% vs 13%), il raddoppio della sopravvivenza libera da progressione (mPFS 12 vs 6 mesi) e il significativo vantaggio in sopravvivenza overall (mOS 33 vs 24 mesi, HR 0.65) fanno della combinazione di doxorubicina e trabectedina un nuovo potenziale standard di trattamento di prima linea per pazienti con leiomiosarcoma avanzato, indipendente dalla sede anatomica del primitivo.
Nel braccio sperimentale la trabectedina era proseguita dopo i primi 6 cicli sulla scorta dei risultati del trial T-DIS trial (Lancet Oncol 2015): il ruolo del mantenimento non è del tutto chiarito, ma rimane il fatto che altre terapie di mantenimento non cross-resistenti (evofosfamide, inibitori di mTOR, regorafenib) non hanno dimsostrato lo stesso vantaggio in un setting analogo.
Deve tuttavia essere migliorato il profilo di tossicità della combinazione, eventualmente utilizzando già upfront un adeguato supporto midollare.
Si attendono i risultati di un trial simile nel disegno che sostituisce alla trabectedina la lurbinectedina in combinazione alla doxorubicina e come agente singolo nella fase di mantenimento (NCT06088290); nel frattampo altre interessanti molecole (Es: antiCD40 come il APX005M, anti-CD47 come il ontorpacept) potranno ampliare gli agenti attivi per il trattamento di questo particolare sarcoma.
