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Patologia polmonare
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L’immunoterapia negli stadi precoci del tumore del polmone: quale ruolo per la terapia neoadiuvante?
A fronte di studi sempre più numerosi e di un’attenzione sempre crescente da parte della comunità scientifica per l’impiego dell’immunoterapia neoadiuvante nel tumore del polmone resecabile, la rivista Cancer pubblica una revisione sistematica e metanalisi per fare il punto sull’evidenza attualmente disponibile.
Wu, Y, Verma, V, Gay, CM, et al. Neoadjuvant immunotherapy for advanced, resectable non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Cancer. 2023; 1- 17. doi:10.1002/cncr.34755
Da anni, nel tumore del polmone non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) in stadio localizzato, il trattamento neoadiuvante con l’impiego di chemioterapia a base di platino ha dimostrato efficacia, risultando associato a un beneficio in termini di sopravvivenza globale sostanzialmente simile in termini assoluti al vantaggio dimostrato dalla chemioterapia post-operatoria. Peraltro, nella pratica clinica la strategia della somministrazione del trattamento sistemico prima dell’intervento non ha mai conquistato un ruolo preminente.
Negli ultimi anni, numerosi studi hanno testato l’efficacia dell’immunoterapia nel medesimo setting, sulla scia dei risultati ottenuti nella malattia avanzata (vedi ad esempio il commento su Oncotwitting relativo allo studio Checkmate 816: https://www.oncotwitting.it/immunoterapia/immunoterapia-negli-stadi-precoci-nuova-vita-alla-terapia-neoadiuvante-nel-tumore-del-polmone ).
Gli autori della revisione sistematica e metanalisi pubblicata sulle pagine di Cancer avevano l’obiettivo di descrivere la sicurezza e l’efficacia dell’impiego dell’immunoterapia neoadiuvante, confrontando l’efficacia della combinazione di chemio-immunoterapia rispetto alla chemioterapia da sola, e di esplorare i fattori predittivi della risposta patologica completa.
Gli autori hanno considerate eleggibili gli studi condotti nei pazienti con NSCLC in stadio I-III, resecabile, nei quali fosse prevista la somministrazione di un immune checkpoint inhibitor anti PD1 o PDL1 e/o antiCTLA4, prima dell’intervento chirurgico.
Outcomes presi in considerazione sono stati:
- la proporzione di risposte patologiche complete
- la sopravvivenza libera da recidiva / progressione / malattia (tale outcome aveva diverse denominazioni nei diversi studi, RFS, DFS, PFS, EFS).
- la sopravvivenza globale
- la proporzione di eventi avversi severi (grado uguale o maggiore a 3) legati al trattamento
Sono stati complessivamente identificati, mediante ricerca di letteratura ed estrazione dei dati pubblicati, 66 articoli (8 studi randomizzati di cui 1 studio di fase III e 7 studi di fase II, 39 studi prospettici non randomizzati e 19 studi retrospettivi).
Complessivamente, il trattamento immunoterapico neoadiuvante è risultato associato a una percentuale di risposte patologiche complete pari al 28.1%.
Il trattamento immunoterapico è risultato associato a una percentuale di tossicità di grado maggiore o uguale a 3 pari al 18.0%.
Rispetto alla chemioterapia neoadiuvante, la chemio-immunoterapia neoadiuvante è risultata associata a:
- Maggiore probabilità di risposta patologica completa (odds ratio 7.63; intervallo di confidenza al 95% 4.49 – 12.97; p < 0.001);
- Migliore progression-free survival (hazard ratio 0.51; intervallo di confidenza al 95% 0.38 – 0.67; p < 0.001);
- Migliore overall survival (hazard ratio 0.51; intervallo di confidenza al 95% 0.36 – 0.74; p = 0.0003)
- Simile probabilità di tossicità severa (odds ratio 1.01; intervallo di confidenza al 95% 0.67 – 1.52; p = 0.97).
Tali risultati del confronto tra chemioimmunoterapia e chemioterapia da sola rimangono simili anche nell’analisi di sensitività condotta escludendo gli studi retrospettivi.
La risposta patologica completa risulta associata:
- a una migliore PFS (hazard ratio 0.25, intervallo di confidenza al 95% 0.15 – 0.43; p < 0.001);
- a una migliore OS (hazard ratio 0.26; intervallo di confidenza al 95% 0.10 – 0.67; p = 0.005).
L’espressione di PD-L1 (valore ≥1%) è risultata associata a una maggiore probabilità di ottenere una risposta patologica completa (odds ratio 2.93; intervallo di confidenza al 95% 1.22 –7 .03; p = 0.02).
Sulla base dei risultati sopra sintetizzati, gli autori concludono in favore della sicurezza e dell’efficacia della immunoterapia neoadiuvante nel NSCLC resecabile. Il beneficio, non solo in termini di risposte patologiche complete ma anche in termini di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale appare robusto, senza essere gravato da un eccessivo incremento della tossicità.
L’interesse della comunità scientifica per l’impiego neoadiuvante dell’immunoterapia appare giusitificato: già con la pubblicazione dei primi dati precoci degli studi randomizzati, il beneficio in termini di rischio di recidiva, nonché in termini di risposte patologiche complete, sembrava rappresentare un’ottima premessa per una solida dimostrazione di efficacia.
Quando l’indicazione al trattamento neoadiuvante troverà spazio nella pratica clinica, questo significherà rinviare l’intervento, e i dati di alcuni studi randomizzati (come il Checkmate 816) ci ricordano che, pur in una casistica selezionata quale quella dello studio registrativo, una percentuale non del tutto trascurabile di pazienti non andava all’intervento chirurgico nonostante l’indicazione teorica. D’altra parte, come spesso discusso parlando dei trattamenti neoadiuvanti anche in altri tipi di tumori, va discusso se l’eventuale mancato intervento chirurgico sia veramente una perdita di opportunità o semplicemente la selezione prognostica dei casi che sarebbero stati comunque a prognosi meno favorevole.
Molto interessanti i dati a conferma del ruolo prognostico rilevante della risposta patologica completa.
In questi giorni, i dati aggiornati dello studio CheckMate 816, presentati al congresso ELCC a Copenhagen, hanno confermato un significativo beneficio in termini di event-free survival con l’aggiunta del nivolumab alla chemioterapia. Aumentano quindi i dati a supporto della strategia neoadiuvante nel tumore del polmone. Come ricordato da Martin Reck (https://dailyreporter.esmo.org/european-lung-cancer-congress-2023/highlights/long-term-event-free-survival-benefits-of-neoadjuvant-nivolumab-plus-chemotherapy-for-resectable-nsclc ) sarà importante indagare le eventuali differenze tra la strategia neoadiuvante pura (immunoterapia prima dell’intervento chirurgico) e la strategia immunoterapica peri-operatoria (in cui alla terapia neoadiuvante e all’intervento chirurgico fa seguito il trattamento adiuvante).
