Never say “undruggable” again (parte seconda): dopo il sotorasib, ecco i risultati di adagrasib.

Sulla base dei risultati sopra sintetizzati, presentati in sessione orale all’ASCO 2022 e pubblicati simultaneamente sul New England, gli autori concludono che l’adagrasib si dimostra clinicamente efficace nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule avanzato, con mutazione di KRAS G12C, che abbiano già ricevuto precedenti trattamenti sistemici.

Come fatto anche dalla discussant che ha commentato la presentazione orale all’ASCO, è naturale fare un paragone con i risultati ottenuti dal farmaco “cugino” sotorasib: l’attività appare simile, con una sopravvivenza libera da progressione e una sopravvivenza globale sovrapponibili. Come spesso accade negli ultimi anni in numerosi setting di trattamento, stiamo assistendo allo sviluppo parallelo di vari farmaci diretti contro il medesimo target. In assenza di evidenti differenze di attività e di efficacia, che come nella maggior parte dei casi analoghi dovranno essere desunte da confronti indiretti e difficilmente da studi testa a testa, la tollerabilità può rivestire un ruolo importante nella scelta del trattamento preferibile.

L’articolo del New England si conclude con l’affermazione che lo studio di fase II di adagrasib non ha prodotto segnali nuovi di tossicità rispetto a quanto era già noto. Peraltro, le percentuali di tossicità (alcune “soggettive” e a rischio di impatto sulla qualità di vita) non sono trascurabili, e un confronto indiretto con le percentuali riportate per sotorasib sembra favorire quest’ultimo.

Fino a pochissimo tempo fa, KRAS era considerato un target “non target”, nel senso che non esisteva alcuna possibilità terapeutica diretta, a differenza di altri oncogeni alterati in alcuni casi di tumore del polmone. I risultati osservati negli ultimi tempi con sotorasib e con adagrasib hanno quindi rappresentato un cambio di paradigma. I dati di attività e i dati preliminari di efficacia suggeriscono che l’impatto di questi farmaci sulla storia naturale di malattia non è al momento paragonabile a quanto possiamo oggi ottenere con i farmaci antiEGFR e i farmaci antiALK nei casi caratterizzati dalle rispettive alterazioni molecolari.

La percentuale di risposte obiettive, la durata della risposta e la sopravvivenza libera da progressione pongono questi farmaci su un gradino “inferiore” rispetto ai trattamenti usati ad esempio per EGFR ed ALK. Tuttavia, è notevole la percentuale di risposte obiettive ottenuta in una popolazione di pazienti ampiamente pretrattata, sia con chemioterapia che con immunoterapia. L’outcome di questi pazienti, con malattia in progressione, nella pratica clinica sarebbe stato probabilmente molto più modesto, e questo aumenta il peso specifico dei risultati che stiamo commentando.

Altro elemento promettente è la percentuale tutt’altro che trascurabile di risposta intracranica nei casi con metastasi encefaliche. Immaginare di avere a disposizione una chance terapeutica potenzialmente attiva in pazienti con malattia avanzata, che abbiano già fallito sia la chemioterapia che l’immunoterapia, e per giunta con metastasi encefaliche che notoriamente si associano a una prognosi peggiore, è sicuramente confortante, pur avendo a disposizione solo i risultati di uno studio a singolo braccio e non un confronto con le terapie standard.